SimpleFold登場！ タンパク質折り畳みが実は超シンプルだった？

論文へのリンクだよ！ https://arxiv.org/abs/2509.18480

SimpleFoldが「シンプル」って言われてるけど、トレーニングデータのほとんどはAlphaFoldみたいな複雑なモデルの予測結果から来てるんだって。だから、結局は複雑なモデルの成果に依存してるってことだね。MSAとかの複雑な仕組みを全部捨てられるわけじゃないんだ。

このSimpleFoldは、ML分野でよくある「複雑化した後にシンプルなモデルが同等かそれ以上の性能を出すブレイクスルー」ってパターンだよ。この「シンプル」なアーキテクチャがうまくいくってことは、これからまたMSAみたいな複雑な要素を加えて、もっと性能を伸ばせる可能性を秘めてるってことだね。だから、最適じゃなくてもすごく期待してるんだ！

MSAをまた追加するか？って質問だけど、MSAは局所最適解かもしれないね。ESMはMSAなしでもうまくいく例があるし。MSAは良い帰納的バイアスを提供するけど、B細胞やT細胞受容体みたいにMSAが不正確なタンパク質には向かないんだ。Isomorphic LabsとかがOpenBind Consortium (https://openbind.uk) を立ち上げて、もっとデータができれば、MSAはモデル入力としてあまり重要じゃなくなるかもね。「線形すぎる」ってことらしいよ。

これってそんなに珍しいことかな？シンプルなものって、ほとんどが最初は複雑だったはずだよ。一般的なシンプルな形を見つけるためには、まず複雑なことを全部経験しないとね。自然界のものが比較的シンプルなルールで動いてるのは明らかだけど、ライフゲームを見てルールと初期パラメーターを逆算するようなものだ。P=NPだって本気で信じる奴がいる？

分野外の人には、「折り畳みが本質的にシンプルになった」って聞こえるかもしれないけど、このモデルはAlphaFoldの複雑なモデルが作った大規模な合成データセットなしには存在しないよ。この「シンプル」なアーキテクチャは、知識蒸留を通して複雑なモデルを間接的に使ってるんだ。新しい工夫でゼロからシンプルなモデルを作ったわけじゃなくて、複雑さをモデル空間からデータ空間に移動させただけだよ（GPT-5がなければGPT-5-miniも存在しないのと一緒）。

「分野外の人向けに」って言うけど、それがどうした？これは研究論文だよ。一般向けに書くものじゃないし、アクセスできるからって意図された読者ってわけじゃない。論文は科学者が同業者とコミュニケーションをとるためのものだ。「思ったよりシンプル」を「シンプル」と混同するような人は、そもそも論文を読む資格がない。そんな比較表現も理解できない小学校レベルの読者に基準を合わせるべきじゃないよ。

論文のタイトルは「SimpleFold」だけど、私が言いたかったのはそこじゃないんだ。前のコメントから、あなたがシンプルさがアーキテクチャだけのものだと思ってるように感じたよ。本当に公平に比較するなら、「シンプルだけど同等に良い」と主張するモデルは、AlphaFoldと同じデータで訓練するか、少なくとも学習データの大部分がAlphaFold由来であることを明確に認めるべきだ。この研究を批判したいわけじゃなくて、単にそのニュアンスを、時間や背景知識がない読者に伝えたいだけだよ。注目を集めるための「シンプル／よりシンプル」ってメッセージングがうまくいったのはわかるけどね！

私がシンプルさがアーキテクチャ由来だと示唆した場所は不明だけど、混乱させてごめんね。私は元々、AlphaFoldのようなものが最初に必要だったという批判に反論してたんだ。シンプルさって色々な意味があるけど、ここではアーキテクチャ設計の「シンプルさ」を指してるのは明らかだと思うよ。公平な比較って話だけど、ML研究者としてはそう思うよ。彼らの目標はベンチマークで最高スコアを取ることじゃなくて、コンシューマーレベルのハードウェアで効率的に動くことなんだ。AlphaFold2よりはるかに少ない計算量で同等のモデルサイズを達成してるんだから、性能が多少落ちても、計算量が450倍も減るなら（最大モデルでも20倍）、それを選ぶ人はいるんじゃない？タイトルで注目を集めるのは残念な慣行だけど、論文を読んでもらうためには必要なんだ。要旨が十分明確なら、タイトルが多少紛らわしいくらいで目くじらを立てるべきじゃないよ。それに、ターゲット層から大きく外れた人だけが混乱するなら、そんな小さな問題だ。研究者が一般向けに書くべきだなんて代替案は良くない。専門家が努力すれば読める程度の論文を、その分野の仲間向けにしっかり書くべきで、一般向けには科学コミュニケーターがいるんだ。

でもこれって単なる細かい点だよね？もし僕らが何百万ものタンパク質を骨の折れる作業でカタログ化できたとしたら、複雑なモデルでデータを生成する必要もなく、シンプルなモデルを使えるようになるんじゃないかな？

AlphaFoldはタンパク質の構造決定にかかる時間と労力を大幅に削減し、もはや実験プロセスに不可欠な存在だよ。実験だけだと時間も手間もかかるし、正確な予測は今後の研究にも役立つんだ。これのおかげで、タンパク質構造データが世界的に増えてるんだよ。

あー、わかるわ。質的な変化じゃなくて、量的な改善ってことだよね。

”このモデルがもっと複雑なAlphaFoldの作った合成データなしでは無理だった”って言うけどさ、もし十分な自然データがあれば、自然データだけでも作れたんじゃないの？

たしかに。でも、それって元の問題を解決してるんじゃなくて、データの蒸留をしてるだけって感じだよね？記事タイトルが示唆してた”タンパク質折り畳みは実はもっとシンプル”ってのと違う気がするな。MLだとデータが限られるのが問題だし、合成データの方が圧倒的に多いからね。

”自然界のことはシンプルなルールで動いてるはず”って言うけどさ、10億年にもわたる進化の淘汰を”シンプルなルール”って呼ぶなら、まぁね。

進化ってさ、バカで欲張りな探索で、すっごく小さなステップでしか進まないんだよ。しかも、どのステップも前よりは適応してないとダメなんだ。だから、進化が作ったものは、どんなに複雑に見えても、実は小さなステップの積み重ねで到達できるほどシンプルじゃないといけないんだよ。

「どのステップも前より適応してないとダメ」って、それ間違いだよ。進化を語る前にゲノミクスをちゃんと学んでから言ってくれ。

勉強したよ。もちろん細かいことは省略してるけど、ざっくり言えば間違ってないはず。どこが間違ってると思うか、教えてよ。

10億年ゲーム・オブ・ライフをやってみてよ、それでも同じこと言える？ルールってのは時間で変わらないんだよ。物理学をちゃんと学べば、複雑さがどうシンプルさから生まれて、どうやって”創発”っていう現象で一度下がってまた複雑になるのか、わかるはずなんだけど。

生物学とゲーム・オブ・ライフを比べるのか…もう呆れたわ。

お前が書いたものをもう一度読めって言いたいね。本当に論点を完全に外そうと必死だな。俺が言ったことと人生は全然関係ないだろ。物理学者は、自然が単純なルールに従うって確信してるんだよ、たとえ俺たちがそれを知らなくてもね。複雑さが単純さから生まれるってことにも、絶対的な自信がある。フラクタル、カオス理論、摂動論、お前が微分方程式の授業で分岐図にぶつかったはずだよ。もし微分方程式を履修してないなら…たぶん問題はお前の結果への自信が専門知識より強いってことだ。そうじゃないなら…ちゃんとした議論をしてくれよ、もうこれ以上手取り足取り教えないからな。

物理学でPhD持ってるんだけどさ…生物学はシンプルとは程遠いよ。

いい加減にしろよ、どの物理の問題も、比較的シンプルなシステムの記述から始まって、そこから膨大な計算とページ数にわたる記述を経て、結局また比較的シンプルな記述に落ち着くんだ。E&Mでこんな複雑さを見ないでどうやって物理の学部課程を終えられたのか理解できないね。全てを記述する4つのルールがあって、それぞれ短い1行で書けて記号もほんの数個だ。つまり、そのルールはシンプルなんだよ。でも、それがその形ではあまり役に立たないって意味じゃない。残りはそこから導き出せるんだ。ゲーム・オブ・ライフで俺が話してるのはまさにそのことだ。JacksonやGoldsteinどころか、どうやって微分方程式を乗り越えて、単純さから複雑さが生まれるのを見なかったんだよ！？なんなんだ、お前は嘘をついてるか、わざと誤解してるかのどっちかだ。生物学がシンプルだって言ったのはお前だけだ。誰もそんなこと示唆してないんだ！もし学位について嘘をついてないなら、わざとコメントを誤解してるんだよ。なんで？何のために？

悪いけど、タンパク質折り畳みを第一原理から直接予測することはできないし、どのDeep Learningモデルでも無理だ。Molecular dynamicsを使うことはできるかもしれないけど、もし運が良くて計算リソースがあればね。Molecular dynamicsを“シンプルなルール”と結びつけたいのかもしれないけど、それは妄想だよ。Molecular dynamicsは通常、データといくつかの量子シミュレーションでパラメーター化された古典的なフォースフィールドを使うんだ。第一原理に基づいているわけじゃない。タンパク質は何千年もの自然選択を経て生成されたパターンで折り畳まれるんだ。シンプルじゃない。

その通りだ。AlphaFoldはX線を使った折り畳まれたタンパク質の実験観察で検証されたんだ。

その通り。分からない人のために言うと、MSAは既知のPDB構造から新しい配列へ一般化するために使われるんだ。AlphaFold2の結果で訓練すると、モデルはその一般化能力が不要になる（丸暗記に頼れるようになる）。この単純な結論を著者たちは見逃してるみたいだね。

初めてFolding@Homeプロジェクト（https://foldingathome.org）について聞いたのは、まだメディアサーバーが余ってて、大学の寮で電気代が安かった（無料）頃だったな。この分野は詳しくないんだけど、今日のハードウェアでタンパク質折り畳みをもっとシンプルにできたのかな、それとも特定の種類の問題にしか適用できないのかな？Folding@Homeプロジェクトがまだやってるんだね！

俺の理解では、Folding@Homeは物理ベースのシミュレーションソルバーで、AlphaFoldとその派生（今回のものも含む）は統計的手法だ。統計的手法は計算コストがずっと安いけど、既存のタンパク質折り畳みに依存するし、訓練セット内のタンパク質と類似性のないタンパク質に対しては強力な予測ができないんだ。言い換えれば、これは多用途性を速度と引き換えにする異なるアプローチだけど、そのトレードオフは、興味のあるどんなタンパク質でも折り畳みを生成できるくらい十分で、ほとんど計算上不可能だった折り畳みを、通常のワークフローの一部としてできるものに変えたんだ。

1. Folding@Homeを統計ベースじゃないと categorise するのは躊躇するね。彼らはMarkov state modelsを使ってるし、それはかなり統計に基づいている。そして現在のフォースフィールドは機械学習でパラメータ化されてるんだ（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.0c00355）。
   2. Folding@HomeとAlphaFoldの最大の違いは、Folding@Homeが完全な折り畳みtrajectoryを生成しようとするのに対して、AlphaFoldは単なるタンパク質構造予測で、折り畳まれた結晶構造に合わせるだけってことだ。Folding@Homeは、変異がタンパク質の折り畳み時間を長くしたり、折り畳まれた状態の安定性を高めたり低くしたりする仕組みを調べることができる。AlphaFoldはそういうことはしようとしないんだ。

その通り、君の言うことは正しいよ。Folding@Homeの方法論についてはちょっと簡略化しすぎたね。でも、核となる違いは、Folding@Homeがシミュレーションを通じて折り畳みを解明しようとしているのに対して、AlphaFoldはトレーニングデータに依存するGPTスタイルの予測器に近い、という点だと思うんだ。実際、AlphaFoldがすごく好きなのはそのせいだね。アミノ酸文字列とタンパク質の構造や機能の関係性が、段落内の単語間の相互作用と全体の意味の関係に似ているという核心的な認識は、AlphaFoldがこの分野にもたらしたような飛躍として、たまにしか現れない美しい発見の一つだからだ。この手法にはたくさんの限界があるけど、こういう異分野間の相互作用こそが、いつも最も興味深い新しい発展を生み出すんだよ。